BCR-ABL 融合基因是CML致病的始动和核心因素，第一代TKI伊马替尼的出现实现了从根本上靶向这一异常的病理生理反应对CML进行治疗，从而使CML的治疗发生了革命性的变化，成为恶性肿瘤靶向治疗的里程碑。 然而，仍有部分CML患者会对伊马替尼产生耐药，研究提示，BCR-ABL激酶区突变可以导致伊马替尼不能与之结合或结合力下降，从而使BCR-ABL异常激酶活性仍然得以保留，患者表现为对伊马替尼耐药。BCR-ABL突变是伊马替尼耐药最主要的机制，因此，本文将具体阐述这些突变的分子特征，以及不同分子突变的二线治疗的选择。 1 BCR-ABL基因突变的具体类型1,2： BCR-ABL激酶区突变导致伊马替尼耐药的机制可能为：氨基酸的替换或直接阻碍伊马替尼与激酶的结合，或通过BCR-ABL 蛋白的构象改变间接阻碍伊马替尼起效。 根据ABL的晶体结构，可以将突变大致划分为4 种类型： P环突变(位点248-255)； 伊马替尼结合位置突变(T315/F317)：直接妨碍伊马替尼与催化结构域结合； 催化结构域内突变(位点350-363)：影响激酶活性； 活化环(A-loop)突变(位点381-402)：阻碍激酶向非活化状态转化从而使伊马替尼失效。 上述类型之外，一些激酶区之外的突变也可以增强激酶的自动磷酸化，从而使激酶活化，进而妨碍与伊马替尼的结合。 事实上，多数突变都相当罕见，其中最常见的G250、Y253、E255、T315、M351、F359 和H396 突变占突变总数的2/3。 BCR-ABL基因的突变不会被诱导，而只是由 TKI 选择。尽管如此，考虑到突变本身的罕见性，以及成本经济效应，不建议对新诊断的CML患者进行常规的突变检测。仅在伊马替尼治疗失败或反应不佳的情况下，建议对患者进行突变分析。 建议在以下情况时对患者进行突变分析。 分析BCR-ABL突变类型可以更好的选择二线治疗的药物，根据ELN、NCCN和CML中国诊断和治疗指南推荐，二线TKI药物的选择可遵循以下原则： 1 较低的达沙替尼血药浓度可能与BCR-ABL突变的产生相关3 BCR-ABL T315I 激酶结构域突变是最常见的耐药突变之一，这一突变通常导致对达沙替尼和尼洛替尼的治疗均不敏感，它通常在开始治疗之前即可能存在，治疗期间在选择压力的作用下发生扩增和累积。这一现象不仅在CML患者中出现，也在ALL患者中存在。尽管达沙替尼能有效抑制 BCR-ABL 激酶，但对达沙替尼药代动力学与体内激酶结构域突变出现之间的关系知之甚少。 本研究纳入了11例ph+ALL患者，测量其接受达沙替尼单药治疗时血药浓度和BCR-ABL突变情况，旨在研究血浆达沙替尼的药代动力学是否可以影响BCR-ABL突变的出现。 11 例患者中在基线状态时均未检测到BCR-ABL的突变，在研究结束时， 5例 (45%) 发生了骨髓复发，并且其中4例检测到 T315I 突变。 研究者对比了发生突变患者和未发生突变患者的血药动力学的参数(达沙替尼给药后 2 小时的血浆浓度( C2h)(A)、达沙替尼给药后的最大血浆浓度(Cmax)(B)、达沙替尼给药后0 至 4 小时的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-4)(C))，发现未发生突变的患者表现出相对更高的血药浓度，两组间具有统计学差异。 该研究提示：增加达沙替尼的使用剂量可能会减少新获得BCR-ABL 突变的可能性，改善患者的预后。 1 体外实验：CML序贯治疗中可优选达沙替尼作为二线治疗药物4 达沙替尼和尼洛替尼是伊马替尼耐药的CML患者常用的治疗方案，许多患者接受上述三药的序贯治疗。该研究旨在体外模拟续贯TKI治疗方案——伊马替尼-尼洛替尼-达沙替尼或伊马替尼-达沙替尼-尼洛替尼序列的疗效差异。 该研究设计了CML TKI续贯治疗的体外模型，首先用达沙替尼或尼洛替尼处理伊马替尼耐药细胞株，筛选得到二线耐药的细胞株再进行三线治疗。 研究培养了24个对伊马替尼耐药的细胞株，其突变类型如下： 采用达沙替尼(二线)治疗后，标准剂量(100nmol/L)下，有19个细胞株的生长被抑制，即使在次优剂量(50nmol/L)的情况下，也有18个细胞株的生长被抑制。对上述未受抑制的细胞株使用尼洛替尼进行三线治疗，细胞株的生长均不能被抑制。 采用尼洛替尼(二线)治疗后，标准剂量(1700nmol/L)下，有11个细胞株的生长被抑制，在次优剂量(850nmol/L)的情况下，仅有1个细胞株的生长被抑制。对上述未受抑制的细胞株使用达沙替尼进行三线治疗，100nmol/L的标准剂量下，仅有12个细胞株的生长仍可被抑制。 与达沙替尼相比，尼洛替尼二线治疗更常引起连续耐药，使达沙替尼三线治疗的效果差于其作为二线治疗的效果(12 vs 19)。同时，尼洛替尼三线治疗不能克服伊马替尼-达沙替尼耐药。因此，在对伊马替尼耐药的CML患者进行二线治疗时，可优选达沙替尼作为二线治疗的药物。 随着使用TKI治疗的CML患者日渐增多，治疗后出现耐药或基因突变的患者也随之增加，应对此给予额外的关注，适时评估疗效，及时进行突变检测分析，并根据检测结果调整治疗策略，使患者得到最佳疗效。 1. Soverini S, et al. BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet. Blood. 2011 Aug 4;118(5):1208-15. 2.金洁等. 慢性髓性白血病患者BCR-ABL激酶区突变的检测及临床意义 [J] . 中华血液学杂志,2014,35( 02 ): 95-97. 3.Takahashi N,et al. Pharmacokinetics of dasatinib for Philadelphia-positive acute lymphocytic leukemia with acquired T315I mutation. J Hematol Oncol. 2012 May 15;5:23. 4. Bauer RC,et al. Sequential inhibitor therapy in CML: in vitro simulation elucidates the pattern of resistance mutations after second- and third-line treatment. Clin Cancer Res. 2013 Jun 1;19(11):2962-72.
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